グループ紹介

肝臓グループ
Hepatology

肝臓グループはウイルス性肝疾患から脂肪性肝炎、自己免疫性肝疾患、急性肝不全、肝硬変、さらに肝細胞癌などの肝腫瘍に対しての様々な治療を担当しています。肝疾患に関する様々な研究も行っており、ベッドサイドとベンチトップが一体となって、日々診療、研究を行っています。

グループメンバー

グループ長

診療グループ

  • 医員・大学院生(4) 重沢 拓
    医員・大学院生(4)
    重沢 拓
  • 医員・大学院生(2) 得地 祐匡
    医員・大学院生(2)
    得地 祐匡
  • 医員・大学院生(2) 久保 彰則
    医員・大学院生(2)
    久保 彰則

基礎研究グループ

  • 医員・大学院生(3) 北潟谷 隆
    医員・大学院生(3)
    北潟谷 隆
  • 医員・大学院生(3) 山田 錬
    医員・大学院生(3)
    山田 錬

診療・研究状況

  • ウイルス性肝炎
  • 肝癌
  • 脂肪性肝疾患
  • 肝硬変
  • その他

ウイルス性肝炎

 B型肝炎、C型肝炎ともにウイルス性肝炎の治療はここ数年で大きく進歩しました。当グループではウイルス性肝炎患者さんが肝硬変、肝癌へと進展するのを少しでも抑えるように、様々な診療、研究を行っています。

 C型肝炎に対しては直接型抗ウイルス(DAA)製剤が投与可能となり、目覚ましい進歩を遂げました。現在はグレカプレビル、ピブレンタスビル療法により慢性肝炎患者さんにおいては8週でウイルス排除が可能となりました。さらに昨年ソホスブビル、ベルパタスビル配合剤(エプクルーサ錠)が非代償性肝硬変に保険適用となり、ほぼ全てのC型肝炎患者さんに治療可能となりました。当科では北海道内の関連施設とNORTE study groupとして連携し、北海道から全国に新たなC型肝炎治療の知見を発信しています。初めて慢性腎不全透析患者に対するダクラタスビル/アスナプレビル治療の有効性を報告した他、臨床的に意義のある様々な研究を行い、C型肝炎に関連する論文も20本以上となりました。

 B型肝炎に対しては、エンテカビルに加えて2014年にテノホビル、2017年には副作用の少ないテノホビル アラフェナミドフマル酸塩(TAF)が保険適用となりました。これらの核酸アナログ製剤によりほとんどのB型肝炎患者さんでウイルス制御が可能となりました。今後は免疫抑制や化学療法に伴う再活性化や、B型肝炎の最終目標であるHBs抗原陰性化をどのようにして目指すかが課題となります。今年大学院を卒業した鈴木先生は、核酸アナログ製剤の糖脂質代謝、腎機能への臨床的基礎的検討により学位を取得しました。北海道ではHBVキャリア率が高いため、HBVに起因する肝硬変、進行肝癌の患者さんが多く、今後もB型肝炎に関する臨床研究を進めてまいります。

 このようにウイルス性肝炎の診療は大きく進歩しましたが、いまだ自身の感染を知らない患者さんが潜伏しています。当院では全国に先駆けて2015年に、院内肝炎ウイルス陽性者のアラートシステムを構築しました。北海道における肝疾患診療拠点病院としても活動しており、2017年より北海道肝炎医療コーディネーターの養成を開始し、北海道内での肝炎治療の促進、均てん化に取り組んでいます。また、肝炎ウイルス陽性者のフォローアップ体制の確立を目指すために札幌市や北海道と連携して活動しています。

肝癌

 肝癌高リスク群の発癌前からのスクリーニングによる早期発見を心がけ、発癌後は肝細胞癌の各期における治療をマネージメントすることが肝臓内科医の重要な仕事となります。肝細胞癌の初期の患者さんには腫瘍因子や背景因子をもとに、外科的治療やラジオ波焼灼術を中心とした経皮的局所治療を、さらに進行した患者さんに対しては肝動脈化学塞栓術、肝動注化学療法、門脈腫瘍栓や転移性骨腫瘍などに対する放射線治療、全身治療薬を使い分けています。北海道大学では肝癌に対する陽子線治療も臨床応用されており、移植外科もあるため、肝移植への連携もスムーズに行えます。肝臓や移植外科、放射線診断科・治療科と毎週キャンサーボードにて密に連携し、その患者さんにとっての最適な治療法を選択しています。

 特に当科ではラジオ波焼灼術を中心とした経皮的局所治療を積極的に行っています。治療前には腫瘍の大きさや個数のみならず、腫瘍の肉眼型にも留意して慎重に治療導入を決定しています。Volume Navigation Systemやソナゾイド造影超音波を併用することにより腫瘍同定の精度を上げ、治療効果の向上を図っています。毎年50例程度にラジオ波焼灼術を施行し、広い焼灼範囲を得られる次世代マイクロ波アブレーションも導入しています。分子標的治療薬としては長らくソラフェニブ1剤でしたが、2017年にレゴラフェニブ、2018年にレンバチニブ、2019年にラムシルマブと次々に新規治療薬が保険適用となりました。これらの進行肝癌に対する全身治療薬に対する臨床および基礎研究を行っています。昨年度は多数の学会報告を行い、レンバチニブ関連の臨床論文が2本、基礎論文が2本受理されました。今年度には肝癌においても免疫チェックポイント阻害剤が導入される見通しで、NORTE study groupにおいても最重要課題として取り組んでいく予定です。

脂肪性肝疾患

 最近は非B非C肝癌が増加し、特にアルコールや非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)などの脂肪性肝疾患が主要な原因となっています。特にNAFLDはポストウイルス時代の研究課題として取り組んでおり、肝生検診断を積極的に行い、超音波やMRエラスト等による線維化診断、遺伝子研究を行っています。また、肥満手術研究において手術前後の肝評価も行っています。今年大学院を卒業した中村先生は、NAFLDにおける腸内環境と肝臓との腸肝相関を臨床検体と動物モデルにて解析し、学位を取得しました。さらに、2014年度より網羅的な糖鎖研究を開始し、その中からAAT-A3F糖鎖を見出し、解析手法をProteome Res.に、検証結果をSci. Rep.に報告しました。2017年度からはAMED坂本班「慢性肝疾患の組織病態進展機構の解析および血清組織糖鎖の網羅的探索による予後予測マーカーの構築」が発足し、肝線維化に関連する糖鎖解析を行いました。これらの研究成果は高く評価され、2020年度より継続研究となることが決まり、さらなる研究を進めています。

肝硬変

 肝硬変に対する診療もここ数年で大きく変わってきました。2013年水利尿薬であるトルバプタンが肝硬変に対する体液貯留に対して保険収載され、肝性脳症にも次々と新規薬剤が登場しました。当科でも肝硬変患者さんに対して積極的にこれらの治療を導入し、治療効果について検討しています。また、慢性肝疾患におけるサルコペニアの病態にも注目しており、カルニチン投与によりサルコペニア進行が抑制されることを報告しました。

その他

 自己免疫性肝炎や原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎などの自己免疫性肝疾患、鬱血性肝疾患、先天性肝疾患など幅広く診療しています。重症の急性肝不全における最後の砦として、全道より患者を受け入れ、肝移植グループと連携して治療に当たっています。

基礎研究

 肝臓グループでは、in vitro, in vivo実験を主体とする基礎研究と臨床検体を用いたトランスレーショナルリサーチを積極的に行っています。

 C型肝炎ウイルス研究では、独自の培養系を樹立し新規薬剤候補の同定(JMV 2017)、薬剤耐性ウイルスの薬剤感受性の検討(Hep. Res. 2019)、次世代シークエンサーと臨床検体を用いた薬剤耐性ウイルスの検討(Hep. Res. 2018)を大学院生が中心となり行ってきました。また、HCV排除後の肝細胞のリモデリングに着目した研究にも取り組んでおります。

 B型肝炎ウイルス研究では、B型肝炎ウイルスの自然免疫回避機構を明らかにし(JMV 2017)その機構に着目した新規の薬剤スクリーニング系を構築しました。同スクリーニング系を用いてB型肝炎ウイルスに対する新規治療薬の開発を北海道大学薬学部・AMEDとの共同研究の主体として行い、新規薬剤候補を同定、現在特許申請を行っております。また、B型肝炎ウイルスと宿主因子の関係に着目し、網羅的スクリーニングから新規創薬標的の探索研究も行っております。

 非アルコール性脂肪性肝炎研究では、NASH動物モデルを用いて腸肝相関に着目し、腸内細菌叢が病態進展に与えるインパクトを明らかにするために日々取り組んでいます。

 肝癌については、cancer stem cell に着目した研究を行い、その維持に転写因子KLF5が重要である事(Cancer Biol. Ther. 2015)、現在進行肝癌に多く使用されるLenvatinib がFGFR1-3シグナル抑制を介して肝癌のcancer stem cellを抑制する事(Carcinogenesis 2020)を明らかにしてきました。さらに、臨床検体を用いた多くのトランスレーショナルリサーチも行い報告しております。

業績

 近年論文数が飛躍的に増えてきました(図1)。2012年以降では50本となり、そのうちの17本は大学院生の若い先生によるものです。以前はHCVが研究の中心でしたが、数年前よりウイルス克服の時代を見据え、肝硬変やNASH、肝癌など多角化に努めてきました。受理された英語論文は2019年に初めて10本を超え、今年も5月で9本となりました。IFも高い医学雑誌に受理されるようになり、2019年は合計39.7点でした。今後も研究成果を確実に論文にできるようにしていく予定です。来年、坂本教授が会長で第57回日本肝臓学会総会がこの札幌で開催されます。総会では、集大成の成果をお見せできるようにグループ員一同準備を進めています。

図1: 肝臓グループの論文報告数

さいごに

 肝臓グループでは日常における肝疾患診療の研鑽だけでなく、高度先進医療や治験、検査法や治療機器の開発に携われます。また、研究を通じて、病態について深い知見を学び、臨床医としてさらなる高みを目指すことができます。当グループでは毎年約2名学位を取得し、坂本教授のもと当グループでの卒業生は13人となりました。卒業したグループ員の先生は主要な関連施設で大学と連携しながら共同研究を行っています。当グループでは肝疾患の基本的な診療から基礎研究、論文作成までしっかりと指導しますので、若い先生の参加をお待ちしています。

文責:小川 浩司(2020年9月)