肝臓グループ

肝臓グループはウイルス性肝疾患からアルコール性疾患、脂肪性肝炎、さらに肝細胞癌などの肝腫瘍に対しての様々な治療を担当しています。当グループは診療チームと基礎研究チームが一体となり肝疾患診療に貢献できるように活動しています。

スタッフ

診療:小川 浩司, 荘 拓也, 中井 正人, 出水 孝章, 鈴木 和治, 中村 晃久

基礎研究:森川 賢一, 須田 剛生, 梅村 真知子, 川岸 直樹, 大原 正嗣

診療状況

ウイルス性肝疾患

B型肝炎、C型肝炎ともにウイルス性肝炎の治療はここ数年で大きく進歩しました。当科ではウイルス性肝炎患者さんが肝硬変、肝癌へと進展するのを少しでも抑えるように、様々な診療、研究を行っています。

CC型肝炎に対しては直接型抗ウイルス(DAA)製剤が投与可能となり、目覚ましい進歩を遂げました。長くインターフェロン療法が治療の主体でしたが2014年以にダクラタスビル、アスナプレビルによるインターフェロンフリー治療が可能となり、治療効果の向上のみならず、高齢者や肝硬変患者さんなど、今までインターフェロン治療が難しかった患者さんや、インターフェロンではウイルス排除できなかった患者さんでもウイルス排除を目指せる時代となりました。2015年には1型に対してはソホスブビル、レジパスビル配合剤(ハーボニー錠)、2型に対してもソホスブビル、リバビリン療法が可能となり、ほぼ全てのC型肝炎患者さんのウイルス排除が可能となりました。

当科では北海道内の関連施設とNORTE study groupで連携し、北海道から全国に新たなC型肝炎治療の知見を発信するべく活動しています。各種薬剤のNORTE study group全体での観察研究だけでなく、シメプレビル+ペグインターフェロン+スタチン製剤併用による治療効果、慢性腎不全透析患者に対するダクラタスビル/アスナプレビル治療成績、ダクラタスビル/アスナプレビル非著効例に対するソホスブビル/レジパスビル/リバビリンの治療成績など、臨床的に意義のある様々な研究を行い、学会や論文として全国に発信してきました。

B型肝炎に対しては、2014年にテノホビル(TDF)、2017年にはさらに副作用の少ないテノホビル アラフェナミドフマル酸塩(TAF)が可能となりました。エンテカビルとテノホビルという強力な核酸アナログ製剤によりほとんどのB型肝炎患者さんでもウイルス制御が可能となりました。今後は免疫抑制や化学療法に伴うHBV再活性化の予防や、B型肝炎の最終目標であるHBs抗原陰性化をどのようにして目指すかが問題となってきます。現在核酸アナログ製剤投与後のHBs抗原、コア関連抗原の推移、発癌因子について検討中です。北海道ではHBVキャリア率が高いため、HBVに起因する高度進行肝細胞癌の患者さんが多いのが現状です。今まではC型肝炎が研究の主体でしたが、今後はB型肝炎に関する臨床研究も進めてまいります。

このようにウイルス性肝炎の診療は大きく進歩してきておりますが、まだまだ自身の感染を知らない患者さんが存在していると考えられています。当院では2015年12月に院内肝炎ウイルス陽性者に対する電子カルテのアラートシステムを導入しました。それにより診療録記載や消化器内科受診率も大幅に向上しました。また、札幌市の肝炎ウイルス無料検診と連携して肝炎ウイルス陽性者のフォローアップ体制確立の研究も行っております。

肝細胞癌治療

入院治療の中心は肝細胞癌患者さんに対する治療となります。肝細胞癌高リスク群の発癌前からのスクリーニングによる早期発見を心がけ、発癌後は肝細胞癌の各期における治療をマネージメントすることが肝臓内科医の重要な仕事となります。原則として肝癌診療ガイドラインの診療アルゴリズムに沿って診療を行っています。肝細胞癌の初期の患者さんには腫瘍因子や背景因子をもとに、系統的切除などの外科的治療やラジオ波焼灼術を中心とした経皮的局所治療を、さらに進行した患者さんに対しては肝動脈化学塞栓術、門脈腫瘍栓や遠隔転移が出現した患者さんには動注リザーバーを留置した肝動注化学療法、門脈腫瘍栓や転移性骨腫瘍などに対する放射線治療、分子標的治療薬であるソラフェニブ等を使い分けます。また、北海道大学では肝癌に対する陽子線治療も臨床応用されています。さらに、移植外科もあるため、肝移植への連携もスムーズに行えます。当科だけでなく消化器外科や放射線診断科・治療科の先生と密に連携し、肝細胞癌患者さんの予後を改善するために治療を行っています。

特に当科ではラジオ波焼灼術を中心とした経皮的局所治療を積極的に行っています。治療前には腫瘍の大きさや個数のみならず、腫瘍の肉眼型にも留意して慎重に治療導入を決定しています。2013年2月よりLOGIQ E9 Volume Navigation Systemを使用できるようになり、以前よりも腫瘍局在や周囲の状況が把握できるようになりました。時にはソナゾイド造影超音波を併用することにより腫瘍同定の精度を上げ、治療効果の向上を目指しています。毎年70例程度の症例に対してラジオ波焼灼術を施行しています。肝動脈化学塞栓術では従来使用されていたリピオドールに加えて、2014年2月に抗癌剤を吸着し徐放する薬剤溶出ビーズ(Drug-eluting beads: DEB)が保険収載され使用を開始しました。また、高度に進行した肝細胞癌患者さんの予後を少しでも改善できるように、リザーバーを留置した肝動注化学療法や分子標的治療薬であるソラフェニブを駆使して診療しています。主として門脈腫瘍栓のある患者さんには腫瘍栓への放射線照射、肝動注化学療法を、肝予備能が良好で遠隔転移のある患者さんにはソラフェニブを主に選択しています。治療方針については当科のみならず、消化器外科、放射線科とのカンファレンスで方針を決定しています。

脂肪性肝疾患

最近は非B非C肝癌が増加してきており、特にアルコールや脂肪性肝炎が主要な原因となっています。脂肪性肝炎はウイルス性肝疾患の克服とともに今後重要となってくることが予想され、2014年より非アルコール性肝疾患患者に対する糖鎖解析の研究を開始し、積極的にFibroscanによる肝弾性度や線維化マーカー、肝生検による病理診断を進めています。2017年1月にはNASH診断における新規糖鎖マーカーとして特許申請も行い、その分子の有用性検証をNorte Study groupでの多施設共同で行っています。さらに、2017年度よりAMED坂本班「慢性肝疾患の組織病態進展機構の解析および血清組織糖鎖の網羅的探索による予後予測マーカーの構築」が開始となり、慢性肝疾患全体における糖鎖解析をさらに進める予定です。

肝硬変

肝硬変に対する診療もここ数年で大きく変わってきました。2013年水利尿薬であるトルバプタンが肝硬変に対する体液貯留に対して保険収載されました。当科でも難治性腹水に対して積極的に導入しており、現在治療効果および治療効果に関連する因子について検討しています。さらに、肝硬変に伴う高アンモニア血症や有痛性筋痙攣症状に対するカルニチン製剤の有用性も検討中です。また、最近は慢性肝疾患におけるサルコペニアも注目されるようになりました。当科ではIn-BodyによるBIA法、CT検査による筋肉量測定(SliceOmatic)による解析を開始しました。

その他、自己免疫性肝炎や原発性胆汁性肝硬変などの自己免疫性肝疾患、様々な急性肝不全、鬱血性肝疾患、先天性肝疾患など幅広く診療しています。北海道における肝疾患診療拠点病院として、重症肝不全など難治症例に対しても積極的に診療を行っています。

基礎研究

森川、須田先生を中心として、肝疾患、消化器疾患の臨床的疑問に即した基礎研究を行っています。

肝炎

  • C型肝炎ウイルスにより影響される宿主因子の同定と解析
  • C型肝炎ウイルスのDAA耐性ウイルスの解析
  • L-carnitineのC型肝炎ウイルス感染に及ぼす影響の解析
  • 肝線維化改善に関与するマイクロRNAの解析
  • B型肝炎新規薬剤創出の研究
  • B型肝炎ウイルスに対する新規創薬に向けての宿主因子を標的とした検討
  • B型肝炎ウイルス感染時の細胞動態の検討と解析
  • B型肝炎ウイルス蛋白とIFNシグナル撹乱の検討
  • B型肝炎ウイルス蛋白によるIFNシグナル阻害を解除する化合物の大規模探索
  • B型肝炎ウイルスcccDNA排除を目指した新規抗ウイルス治療の開発
  • 次世代シークエンサーを用いたウイルス動態の解析
  • 肝炎ウイルス感染時の細胞内センサーと宿主免疫機構との検討
  • 自己iPS細胞由来幹細胞を用いた薬剤性肝障害の病態解明

肝癌

  • ウイルス発癌に関与する宿主因子の同定と解析
  • B型肝炎ウイルス蛋白と発癌機序の解明
  • B型肝炎ウイルス蛋白による肝癌悪性化機構の解析
  • 分子標的薬を用いた肝細胞癌のテーラーメード治療法の開発
  • 肝細胞癌における多段階発癌、肝内転移の分子機構の解明
  • 肝細胞癌におけるストレス関連分子の役割

消化器癌

  • 肝細胞癌幹細胞を標的とした治療法の開発
  • がん幹細胞マーカーCD133の発現調節機構の解明

臨床試験

当科で現在進行している臨床試験は下記のとおりです。

ウイルス性肝炎

C型肝炎
  • C型慢性肝炎患者に対するシメプレビル+PEGインターフェロン+リバビリン3剤併用療法の効果にかかわる因子の検討
  • 慢性C型肝炎に対するスタチン併用時のシメプレビル・ペグインターフェロン・リバビリン療法の治療効果のランダム化・非盲検・検証的比較試験
  • C型慢性肝炎患者に対するDaclatasvir/Asunaprevir併用療法の治療効果に関与する因子の検討
  • C型慢性肝炎合併慢性腎不全透析患者に対するDaclatasvir/Asunaprevir併用療法の安全性、治療効果の検討
  • ゲノタイプ1型C型慢性肝炎患者に対するOmbitasvir /Paritaprevir/r併用療法の治療効果に関与する因子の検討
  • 免疫疾患を有するC型慢性肝疾患患者におけるOmbitasvir / Paritaprevir/r併用療法の有効性および安全性の検討
  • ゲノタイプ1型C型慢性肝炎患者に対するSofosbuvir/Ledipasvir 併用療法の治療効果に関与する因子の検討
  • ゲノタイプ2型C型慢性肝炎患者に対するSofosbuvir/Ribavirin 併用療法の治療効果に関与する因子の検討
  • ダクラタスビル・アスナプレビル非著効慢性C型肝炎に対するリバビリン併用時のソフォスブビル・レディパスビル併用療法の治療効果の探索的臨床試験
  • ゲノタイプ1型C型慢性肝炎・代償性肝硬変患者に対するGrazoprevir/Elbasvir 併用療法の安全性、治療効果の検討
  • C型慢性肝炎合併慢性腎不全透析患者に対するGrazoprevir/Elbasvir 併用療法の安全性、治療効果の検討
  • 慢性C型肝炎治療のB型肝炎ウイルス再活性化に与える影響の検討
  • 慢性C型肝炎治療に対するDAA治療の肝発癌抑制効果と予後に与える影響の検討
  • 多施設共同での血液製剤によるHIV/HCV重複感染患者の前向き肝機能調査
  • 血友病およびその類縁疾患に合併したHCV感染者もしくはHIV/HCV重複感染者に対するソホスブビル+ダクラタスビルの有効性・安全性を検証する試験
  • 次世代シーケンシング・ゲノムワイド関連解析を用いたC型肝炎治療に伴う肝病態進展軽快、肝発癌に関わる宿主因子の解析
  • IFN free経口抗HCV剤による肝発癌抑制効果と予後に関する研究
B型肝炎
  • B型慢性肝疾患に対しる核酸アナログ治療の観察研究
  • B型肝炎ウイルス感染患者に対する核酸アナログ製剤投与後のHBs抗原低下に関与する因子の検討
  • B型慢性肝炎合併慢性腎不全透析患者に対す核酸アナログ製剤の安全性、治療効果の検討
  • B型肝炎ウイルス感染患者に対するテノホビル アラフェナミドフマル酸塩療法の安全性、治療効果の検討
  • 免疫抑制作用を有する薬剤使用によるHBV再活性化に関する検討

肝細胞癌

  • 肝細胞癌患者を対象とした5-FU+ソラフェニブ併用療法の臨床第Ⅱ相試験非対照探索的臨床試験(SOFT試験)
  • 肝細胞癌患者を対象とした肝動脈化学塞栓療法後のソラフェニブ投与開始時期が予後へ与える影響を検討する国際共同前向き非介入試験(OPTIMIS試験)
  • 切除不能肝細胞癌に対する肝動脈化学塞栓療法(TACE)とソラフェニブの併用療法多施設共同第Ⅱ相臨床試験(TACTICS試験)
  • 初発肝細胞癌の背景因子別検討
  • 肝細胞癌に対する肝動注化学療法の治療効果の検証
  • 新しい抗体(3C10)を用いたPIVKA-II測定用試薬の臨床研究
  • フコシル化α-フェトプロテイン測定キットを用いた肝臓癌治療前・治療後の測定値の検討

肝硬変

  • 肝硬変に対するカルニチン治療の観察研究
  • C型肝硬変患者に対するL-carnitine投与によるC型肝炎ウイルス感染に与える影響の検討
  • 肝性胸腹水・浮腫に対するトルバプタンの奏効予測因子の検討
  • 慢性肝疾患におけるサルコペニアの検討

NASH

  • 非アルコール性脂肪性肝疾患の臨床的検討
  • 肝臓疾患の複合糖質関連疾患マーカーの有用性検証

肝疾患全般

  • 慢性肝疾患における血清組織糖鎖の網羅的探索
  • 超音波と血液検査による慢性肝疾患の予後予測
  • 各種肝疾患におけるM2BPGiの動態に関する検討
  • 非侵襲的な肝線維化診断法および高発癌群の囲い込みの検討
  • 慢性肝障害患者におけるα-defensinのbacterial translocationに与える影響の検討
  • 慢性肝疾患進展における腸内細菌叢や代謝産物が与える影響の検討
  • 肝炎ウイルス検査陽性者フォローアップに関する研究
  • 肝炎ウイルス検査陽性者の動向調査
  • 薬物性肝障害に関する血液・尿中バイオマーカー開発に関する研究

最後に

当グループでは坂本直哉教授の指導のもと、診療チームと基礎研究チームが連携して様々な臨床試験、研究を行っております。その中から毎年2名程度学位を取得しており、学会発表や学術論文も確実に増えてきました。当グループでは肝疾患の基本的な診療から基礎研究までしっかりと指導しますので、若い先生の参加をお待ちしています。

文責:小川 浩司(2017.5)